Modelli matematici oggi predicono le ricadute e la risposta ai trattamenti, descrivono come crescono i tumori e ne rilevano di invisibili
La matematica ci guarirà
MILANO - Con un pizzico di fantasia la si potrebbe immaginare come una potente sfera di cristallo fatta di numeri anziché di superstizione: il tumore ancora piccolissimo darà metastasi? Il farmaco intelligente funzionerà? La malattia si ripresenterà? Per rispondere a domande come queste oggi la medicina stringe la mano a un’alleata insolita: la matematica. E quel mondo scritto in formule, che ai profani pare la quintessenza dell’astrazione, si fa via via più vicino al letto d’ospedale dei malati di cancro. I segnali di fermento arrivano dai centri di ricerca tutto il mondo, un potenziale che in un editoriale sulla rivista Cancer Research viene definito nientemeno che «rivoluzionario» .
Daniele Struppa56 EQUAZIONI PER DIRE SE IL FARMACO FUNZIONERÀ - Uno dei motivi di tanto entusiasmo arriva dall’università scozzese di Edimburgo, dove è stato dimostrato che un modello matematico può indicare quali donne avranno benefici e quali no dall’uso di trastuzumab, uno dei farmaci di ultima generazione che ha cambiato le prospettive di cura per il tumore al seno. Il medicinale, di per sè, è già una terapia mirata: funziona solo per le donne i cui tumori esprimono adeguata quantità di una proteina chiamata Her2. Anche fra loro, però, solo alcune avranno una risposta efficace (il 25-50 per cento), mentre le altre svilupperanno prima o poi una resistenza al farmaco. Con un sistema estremamente complesso di 56 equazioni differenziali sono state analizzate le variazioni nelle concentrazioni di 56 elementi biologici come proteine e molecole lipidiche in 122 tumori mammari asportati. Fra tutti, è stata una proteina chiamata PTEN a risultare la chiave di volta fra tumori resistenti o sensibili al farmaco. «La potenza di calcolo oggi è tale che modelli che prima potevano servire solo per le previsioni del tempo, i viaggi spaziali o gli effetti di un’esplosione nucleare ora possono essere usati nella clinica per stimare l’impatto di certe cure» è stato scritto nel commento al lavoro.
LA MATEMATICA NELLE CELLULE - Daniele Struppa, matematico, ha insegnato alla Scuola Normale di Pisa, alla George Mason University a Washington e ora è rettore della Chapman University in California. Da un appassionato cultore dell’argomento come lui arriva un aiuto prezioso per inquadrare questa nuova faccia della ricerca oncologica. «Il lavoro scozzese è l’esempio di uno dei filoni più interessanti che la matematica e la medicina stanno seguendo . Si chiama network reconstruction e serve, appunto, a ricostruire complesse reti di relazioni fra migliaia di elementi che interagiscono fra loro. Come nel caso delle donne malate di cancro al seno e Her2 positive, due persone con un stessa malattia possono avere «pattern» di proteine diversi e questo cambia radicalmente la risposta alla terapia». Ed è proprio nel pattern, nello schema di interazioni che sta non solo la differenza fra due persone malate, ma anche la differenza fra una sana e una malata. «Per capire come funziona il cancro, e per sconfiggerlo, abbiamo bisogno di sapere dove e come la rete di interazioni fra proteine è danneggiata – prosegue Struppa -. E due tumori apparentemente uguali possono essere il risultato di due tipi di danno diversi e dunque rispondere a tipi di terapie diverse».
IMPENSABILE SENZA LA TECNOLOGIA - Ma per districarsi in questa giungla di varianti biologiche occorrono calcoli raffinati. «Con il mio gruppo di ricerca abbiamo pubblicato un lavoro simile a quello scozzese sul Journal of Theoretical Biology, descrivendo un modello di 40 equazioni differenziali per il funzionamento del recettore Egfr » , una delle proteine più studiate in biologia e già bersaglio di varie terapie anticancro mirate. «Si tratta di sistemi giganteschi, che hanno bisogno di capacità di calcolo ad alta performance e che soltanto dieci anni fa non avrebbe avuto senso neanche immaginare» prova a rendere l’idea Struppa.
LA DIAGNOSI LA FA IL COMPUTER - Al meeting di fine luglio dell’American Association of Medical Physicists (Aapm), che riunisce oltre 6mila esperti di fisica medica, sono stati presentati altri risultati interessanti. Dall’università di Chicago, ad esempio, arrivano i dati di uno studio pilota in cui si è dimostrato come l’intelligenza artificiale può anticipare la scoperta di metastasi di un tumore al seno al momento dell’ecografia, quando ancora gli ultrasuoni non permetterebbero di vedere nulla. I computer hanno analizzato a posteriori le ecografie di 50 donne con un sospetto di cancro mammario, i cui linfonodi apparivano normali. Confrontando i dati del computer con quelli delle biopsie effettuate dopo le ecografie, si è visto che il sistema automatizzato avrebbe previsto con «promettente accuratezza» (e prima del bisturi) quali donne avevano metastasi e quali no.
UN PROGRAMMA PER PREDIRE LE RICADUTE - Un altro modello matematico è stato presentato dall’università dell’Ohio, per capire chi, su 80 donne con un tumore del collo dell’utero, beneficerà della radioterapia e chi no. I ricercatori hanno elaborato due tipi di informazioni che variano da individuo a individuo: la frazione di cellule tumorali sopravvissuta al termine di ogni giorno di trattamento e il tempo necessario all’organismo di ciascuna donna per depurarsi delle cellule distrutte. Il responso dei supercalcolatori è stato che se ogni irradiazione quotidiana distrugge almeno il 70 per cento del tumore, la paziente ha il 30 per cento in più di possibilità di evitare una ricaduta negli anni a venire. E se si impiegano più di 22 giorni per espellere le cellule morte dopo ogni seduta di radioterapia c’è un rischio doppio di ammalarsi di nuovo. Sapendolo, cure e controlli potrebbero essere calibrati di conseguenza. Altri studi sono in vista per i tumori della prostata e del polmone.
SQUARCI DI FUTURO - Dove porterà l’oncologia matematica? «Oltre alla già citata network reconstruction, ci sono almeno altre tre grosse direzioni in cui la ricerca va avanti – risponde Daniele Struppa -. Ci sono i modelli per la crescita del cancro, una malattia di cui in fondo non sappiamo ancora molto. Si elaborano dei modelli di equazioni differenziali che ne descrivono la crescita. Serve, ad esempio, per spiegare i gliomi cerebrali, che per anni i chirurghi operavano, sembravano piccoli, eppure poi i pazienti non ce la facevano. Com’era possibile? Prima che il cancro venga visto passa un anno e mezzo e, a quel punto, c’è già stata un’infiltrazione tumorale che non viene vista dagli strumenti clinici. Poi ci sono l’image analysis, l’analisi computerizzata delle immagini, e la pattern recognition».
NUOVI TEST PRECOCI DIETRO L’ANGOLO - Quale il filone che già oggi dà i risultati più concreti? «Direi la pattern recognition, una tecnica che permette di semplificare e classificare situazioni diverse e apparentemente incomprensibili, perché caratterizzate da un altissimo numero di variabili. È usata ad esempio in programmi per la ricerca automatica delle patologie utili ai radiologi o per la diagnosi precocissima». Qualche esempio? «Recentemente la tecnica è stata applicata sulle proteine del sangue per identificare tumori dell’ovaio in stadio uno. Significa poter scovare una malattia spesso letale in una fase in cui è ancora meno pericolosa dell’influenza asiatica!» racconta Struppa. I progressi più rapidi, dunque, si vedono nel ramo predittivo della medicina? «Il progresso in questo campo oggi è veloce, domani sarà velocissimo. Si arriverà ad altri screening in pochi anni».
DOMANI SARA’ LA PERSONALIZZAZIONE - Si arriverà anche alla vera medicina personalizzata? «Prima di sedersi col paziente e dire: “sulla base delle tue caratteristiche specifiche ti cureremo così” ci vorrà ancora tempo. Ma già oggi vediamo le target therapies, che sono una via di mezzo fra la chemio indifferenziata e la medicina personalizzata. E non è teoria: ho un’amica con un cancro allo stomaco, sensibile all’Herceptin, che, come si è scoperto da pochissimo, potrebbe essere un’opportunità di cura inaudita fino a ieri».
UNA RIVOLUZIONE DOPO L’ALTRA - La medicina, e il cancro in particolare, per il matematico sono clienti molto particolari. «Non abbiamo un modello chiaro di cosa succede. Le previsioni del tempo, ad esempio, sono un sistema complicato in cui piccole variazioni possono causare grandi variazioni nei risultati. Ed è per questo che le previsioni attendibili non possono andare al di là di pochi giorni. Ma la fisica de fenomeni meteo la conosciamo bene, sappiamo come pressione, temperatura, velocità del vento si influenzano fra loro. Invece nel cancro ci sono diversi aspetti di cui ancora non abbiamo cognizioni dettagliate. Più lo conosciamo da vicino, più ne vediamo la complessità, 50 anni fa scoprivamo le meraviglie della genomica, ora navighiamo fra i misteri della proteomica. Ogni dieci anni cambiano radicalmente le prospettive».
Donatella Barus (Fondazione Veronesi)
MILANO - Con un pizzico di fantasia la si potrebbe immaginare come una potente sfera di cristallo fatta di numeri anziché di superstizione: il tumore ancora piccolissimo darà metastasi? Il farmaco intelligente funzionerà? La malattia si ripresenterà? Per rispondere a domande come queste oggi la medicina stringe la mano a un’alleata insolita: la matematica. E quel mondo scritto in formule, che ai profani pare la quintessenza dell’astrazione, si fa via via più vicino al letto d’ospedale dei malati di cancro. I segnali di fermento arrivano dai centri di ricerca tutto il mondo, un potenziale che in un editoriale sulla rivista Cancer Research viene definito nientemeno che «rivoluzionario» .
Daniele Struppa56 EQUAZIONI PER DIRE SE IL FARMACO FUNZIONERÀ - Uno dei motivi di tanto entusiasmo arriva dall’università scozzese di Edimburgo, dove è stato dimostrato che un modello matematico può indicare quali donne avranno benefici e quali no dall’uso di trastuzumab, uno dei farmaci di ultima generazione che ha cambiato le prospettive di cura per il tumore al seno. Il medicinale, di per sè, è già una terapia mirata: funziona solo per le donne i cui tumori esprimono adeguata quantità di una proteina chiamata Her2. Anche fra loro, però, solo alcune avranno una risposta efficace (il 25-50 per cento), mentre le altre svilupperanno prima o poi una resistenza al farmaco. Con un sistema estremamente complesso di 56 equazioni differenziali sono state analizzate le variazioni nelle concentrazioni di 56 elementi biologici come proteine e molecole lipidiche in 122 tumori mammari asportati. Fra tutti, è stata una proteina chiamata PTEN a risultare la chiave di volta fra tumori resistenti o sensibili al farmaco. «La potenza di calcolo oggi è tale che modelli che prima potevano servire solo per le previsioni del tempo, i viaggi spaziali o gli effetti di un’esplosione nucleare ora possono essere usati nella clinica per stimare l’impatto di certe cure» è stato scritto nel commento al lavoro.
LA MATEMATICA NELLE CELLULE - Daniele Struppa, matematico, ha insegnato alla Scuola Normale di Pisa, alla George Mason University a Washington e ora è rettore della Chapman University in California. Da un appassionato cultore dell’argomento come lui arriva un aiuto prezioso per inquadrare questa nuova faccia della ricerca oncologica. «Il lavoro scozzese è l’esempio di uno dei filoni più interessanti che la matematica e la medicina stanno seguendo . Si chiama network reconstruction e serve, appunto, a ricostruire complesse reti di relazioni fra migliaia di elementi che interagiscono fra loro. Come nel caso delle donne malate di cancro al seno e Her2 positive, due persone con un stessa malattia possono avere «pattern» di proteine diversi e questo cambia radicalmente la risposta alla terapia». Ed è proprio nel pattern, nello schema di interazioni che sta non solo la differenza fra due persone malate, ma anche la differenza fra una sana e una malata. «Per capire come funziona il cancro, e per sconfiggerlo, abbiamo bisogno di sapere dove e come la rete di interazioni fra proteine è danneggiata – prosegue Struppa -. E due tumori apparentemente uguali possono essere il risultato di due tipi di danno diversi e dunque rispondere a tipi di terapie diverse».
IMPENSABILE SENZA LA TECNOLOGIA - Ma per districarsi in questa giungla di varianti biologiche occorrono calcoli raffinati. «Con il mio gruppo di ricerca abbiamo pubblicato un lavoro simile a quello scozzese sul Journal of Theoretical Biology, descrivendo un modello di 40 equazioni differenziali per il funzionamento del recettore Egfr » , una delle proteine più studiate in biologia e già bersaglio di varie terapie anticancro mirate. «Si tratta di sistemi giganteschi, che hanno bisogno di capacità di calcolo ad alta performance e che soltanto dieci anni fa non avrebbe avuto senso neanche immaginare» prova a rendere l’idea Struppa.
LA DIAGNOSI LA FA IL COMPUTER - Al meeting di fine luglio dell’American Association of Medical Physicists (Aapm), che riunisce oltre 6mila esperti di fisica medica, sono stati presentati altri risultati interessanti. Dall’università di Chicago, ad esempio, arrivano i dati di uno studio pilota in cui si è dimostrato come l’intelligenza artificiale può anticipare la scoperta di metastasi di un tumore al seno al momento dell’ecografia, quando ancora gli ultrasuoni non permetterebbero di vedere nulla. I computer hanno analizzato a posteriori le ecografie di 50 donne con un sospetto di cancro mammario, i cui linfonodi apparivano normali. Confrontando i dati del computer con quelli delle biopsie effettuate dopo le ecografie, si è visto che il sistema automatizzato avrebbe previsto con «promettente accuratezza» (e prima del bisturi) quali donne avevano metastasi e quali no.
UN PROGRAMMA PER PREDIRE LE RICADUTE - Un altro modello matematico è stato presentato dall’università dell’Ohio, per capire chi, su 80 donne con un tumore del collo dell’utero, beneficerà della radioterapia e chi no. I ricercatori hanno elaborato due tipi di informazioni che variano da individuo a individuo: la frazione di cellule tumorali sopravvissuta al termine di ogni giorno di trattamento e il tempo necessario all’organismo di ciascuna donna per depurarsi delle cellule distrutte. Il responso dei supercalcolatori è stato che se ogni irradiazione quotidiana distrugge almeno il 70 per cento del tumore, la paziente ha il 30 per cento in più di possibilità di evitare una ricaduta negli anni a venire. E se si impiegano più di 22 giorni per espellere le cellule morte dopo ogni seduta di radioterapia c’è un rischio doppio di ammalarsi di nuovo. Sapendolo, cure e controlli potrebbero essere calibrati di conseguenza. Altri studi sono in vista per i tumori della prostata e del polmone.
SQUARCI DI FUTURO - Dove porterà l’oncologia matematica? «Oltre alla già citata network reconstruction, ci sono almeno altre tre grosse direzioni in cui la ricerca va avanti – risponde Daniele Struppa -. Ci sono i modelli per la crescita del cancro, una malattia di cui in fondo non sappiamo ancora molto. Si elaborano dei modelli di equazioni differenziali che ne descrivono la crescita. Serve, ad esempio, per spiegare i gliomi cerebrali, che per anni i chirurghi operavano, sembravano piccoli, eppure poi i pazienti non ce la facevano. Com’era possibile? Prima che il cancro venga visto passa un anno e mezzo e, a quel punto, c’è già stata un’infiltrazione tumorale che non viene vista dagli strumenti clinici. Poi ci sono l’image analysis, l’analisi computerizzata delle immagini, e la pattern recognition».
NUOVI TEST PRECOCI DIETRO L’ANGOLO - Quale il filone che già oggi dà i risultati più concreti? «Direi la pattern recognition, una tecnica che permette di semplificare e classificare situazioni diverse e apparentemente incomprensibili, perché caratterizzate da un altissimo numero di variabili. È usata ad esempio in programmi per la ricerca automatica delle patologie utili ai radiologi o per la diagnosi precocissima». Qualche esempio? «Recentemente la tecnica è stata applicata sulle proteine del sangue per identificare tumori dell’ovaio in stadio uno. Significa poter scovare una malattia spesso letale in una fase in cui è ancora meno pericolosa dell’influenza asiatica!» racconta Struppa. I progressi più rapidi, dunque, si vedono nel ramo predittivo della medicina? «Il progresso in questo campo oggi è veloce, domani sarà velocissimo. Si arriverà ad altri screening in pochi anni».
DOMANI SARA’ LA PERSONALIZZAZIONE - Si arriverà anche alla vera medicina personalizzata? «Prima di sedersi col paziente e dire: “sulla base delle tue caratteristiche specifiche ti cureremo così” ci vorrà ancora tempo. Ma già oggi vediamo le target therapies, che sono una via di mezzo fra la chemio indifferenziata e la medicina personalizzata. E non è teoria: ho un’amica con un cancro allo stomaco, sensibile all’Herceptin, che, come si è scoperto da pochissimo, potrebbe essere un’opportunità di cura inaudita fino a ieri».
UNA RIVOLUZIONE DOPO L’ALTRA - La medicina, e il cancro in particolare, per il matematico sono clienti molto particolari. «Non abbiamo un modello chiaro di cosa succede. Le previsioni del tempo, ad esempio, sono un sistema complicato in cui piccole variazioni possono causare grandi variazioni nei risultati. Ed è per questo che le previsioni attendibili non possono andare al di là di pochi giorni. Ma la fisica de fenomeni meteo la conosciamo bene, sappiamo come pressione, temperatura, velocità del vento si influenzano fra loro. Invece nel cancro ci sono diversi aspetti di cui ancora non abbiamo cognizioni dettagliate. Più lo conosciamo da vicino, più ne vediamo la complessità, 50 anni fa scoprivamo le meraviglie della genomica, ora navighiamo fra i misteri della proteomica. Ogni dieci anni cambiano radicalmente le prospettive».
Donatella Barus (Fondazione Veronesi)
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